選択的スプライシングがタンパク質の機能・構造に与える影響の解析

選択的スプライシングとは、未成熟mRNAのどの領域をエクソンとするか(逆に言うとイントロンとしてどこを切り出すか)を変えることにより、1つの遺伝子から塩基配列の異なる複数種類の成熟mRNAを作り出す機構です。

選択的スプライシング

ヒトゲノムが決定した時に、予想以上に遺伝子数が少なく、線虫やハエに比べて体の複雑さの割に遺伝子数の差が小さいことが明らかとなりました。同時期に、それまではごく限られた遺伝子だけで見られる例外的な現象だと思われていた選択的スプライシングが、非常に多くの遺伝子で起こっていることも明らかとなり、高等真核生物では、遺伝子数が少なくても、選択的スプライシングが起きることにより生物学的な複雑性が生じているという考え方が一般的となりました。

つまり、遺伝子が少なくても、mRNAの転写の後にイントロンの場所を変えてやれば遺伝子が多数あることと同じような効果を示すという考え方です。

この説は非常に魅力的ですが、少し疑問が残ります。選択的スプライシングによりいろいろな種類のものが作られるのはあくまでも成熟mRNAです。大部分の遺伝子は、タンパク質に翻訳されて初めて機能するため、いろいろな種類の成熟mRNAが翻訳され、遺伝子がたくさんあるのと同様に異なる機能を果たしているかは保証されません。

そこで、選択的スプライシングによりできる成熟mRNAがどんなタンパク質をコードしているのか?、また、そのタンパク質はどんな機能を果たしそうなのかを解析していくことを興味として研究を行っています。

具体的には、ヒトにおいて、選択的スプライシングにより作られるタンパク質(スプライシングアイソフォーム)において、どのような場所が選択的スプライシングにより変化するかを解析したところ、タンパク質の構造形成に重要な部位である疎水性コアを変化させる部位やタンパク質の機能部位に多いことが明らかとなりました(Yura et al. 2006)。このことは、選択的スプライシングがタンパク質の機能を壊すスプライシングアイソフォームを多く作っていることを意味します。

ヒトやマウスなどのモデル生物のスプライシングアイソフォームを網羅的に集めたデータベースであるAS-ALPSを構築し(Shionyu et al. 2009)、同様の解析を行っても、やはり選択的スプライシングがタンパク質の機能を壊すスプライシングアイソフォームを多く作り出しているという結果が得られています。